引言

• MASLD是全球慢性肝病的首要病因，与2型糖尿病（T2D）有共同发病机制，相互影响
• 法国肝脏研究协会（AFEF）和法语糖尿病协会（SFD）召集专家小组，旨在解决T2D患者的MASLD筛查和MASLD背景下的T2D管理问题

MASLD的定义、自然史和流行病学

• 定义：存在肝脏脂肪变性和一种或多种心血管代谢危险因素，且女性酒精摄入量低于20g/天、男性低于30g/天；中度饮酒时可重新分类为代谢和酒精相关肝病（MetALD）；20 - 25%的MASLD患者存在脂肪性肝炎（MASH）
• 自然史：从脂肪变性发展为脂肪性肝炎，促进肝星状细胞活化导致纤维化，最终进展为肝硬化及其并发症，包括肝细胞癌（HCC）
• 流行病学
  • 全球约三分之一成年人受影响，T2D患者中患病率达三分之二
  • 与T2D相互影响，T2D加重MASLD进展，MASLD增加T2D和心血管并发症风险
  • 肝脏纤维化是主要预后因素，与肝脏特异性和总体死亡率相关
  • 全球患病率上升，预计2016 - 2030年肝脏相关事件、HCC和肝脏相关死亡将增加一倍以上
  • 是美国和欧洲肝移植的第二大原因
  • 儿童和青少年患病率也在增加，存在地理差异

T2D患者肝脏纤维化的筛查方法

• 推荐系统筛查：所有T2D患者均应进行MASLD相关晚期纤维化（AF）的系统筛查，早期发现可促进纤维化逆转，识别肝硬化患者以便进行HCC监测
• 初始筛查
  • 推荐使用Fibrosis - 4指数（FIB - 4）作为一线筛查工具，阈值为1.30，年龄不影响该阈值的使用
  • FIB - 4 > 1.30时，使用二线非侵入性检测（NIT）进一步分层AF风险，如肝脏硬度测量（LSM）、增强肝脏纤维化（ELF）评分等
  • LSM ≥ 8 kPa的患者应转诊至肝病专家
• 监测频率：初始FIB - 4低的患者，根据纤维化进展风险因素每1 - 3年重复检测；中间FIB - 4且二线NIT显示AF低风险的患者，重复FIB - 4检测的相关性未确定

T2D和MASLD患者的非药物管理

• 饮食管理
  • 低热量饮食：超重或肥胖患者应通过低热量饮食实现至少5%的体重减轻以减少肝脏脂肪变性，7 - 10%促进MASH缓解，≥10%改善肝脏纤维化
  • 低饱和脂肪酸饮食：减少饱和脂肪酸摄入，增加多不饱和脂肪酸摄入有助于改善MASLD
  • 地中海饮食：富含多不饱和脂肪酸和纤维，对MASLD、心血管疾病和T2D有保护作用
  • 添加糖限制：减少富含果糖或葡萄糖的含糖饮料摄入
  • 酒精摄入：MASLD患者应避免饮酒，AF患者应完全戒酒
  • 咖啡摄入：无禁忌证时，每天饮用三杯或更多咖啡可能有助于预防MASLD和肝脏纤维化
• 体育活动管理：体育活动有助于维持体重、改善代谢和胰岛素敏感性，对肝脏脂肪变性有益，但需要更多高质量的随机对照试验评估长期效果和对肝脏纤维化的影响
• 多学科营养管理：管理T2D患者的MASLD需要多学科团队，包括初级保健医生、肝病专家、糖尿病专家、营养师和体育活动教育者；认知行为疗法和基于网络的项目可支持长期生活方式改变

T2D批准的降糖药物对MASLD的影响

• 对MASLD无益处的药物
  • 二甲双胍：对肝脏脂肪变性和纤维化无益处，但可能与肝硬化患者的较低死亡率和HCC发生率相关；Child A级肝硬化患者可使用，Child B - C级患者禁用
  • 磺脲类药物：对肝脏脂肪变性和纤维化的影响不一致，且有低血糖风险，肝硬化患者应谨慎使用
  • 格列奈类药物：数据有限，可导致严重低血糖和体重增加，肝功能受损患者应谨慎使用
  • 二肽基肽酶 - 4抑制剂：对肝脏脂肪变性和纤维化无显著改善，除维格列汀外，轻度至中度肝功能受损的肝硬化患者可使用，严重肝功能受损患者禁用
• 对MASLD有益处的药物
  • 吡格列酮：改善肝脏脂肪变性和MASH，可能改善肝脏纤维化
  • 钠 - 葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）：改善肝脏脂肪变性，可能对MASH缓解和肝脏纤维化改善有作用，与较低的肝脏相关结局发生率相关
  • 胰高血糖素样肽 - 1受体激动剂（GLP1 - RA）：改善肝脏脂肪变性，与较低的肝脏相关结局发生率相关；高剂量的每周GLP1 - RA如司美格鲁肽2.4 mg对MASH缓解和纤维化改善有进一步益处
  • 双GIP/GLP1 - RA替尔泊肽：改善肝脏脂肪变性和MASH，可能改善肝脏纤维化

胰岛素治疗

• 高胰岛素血症，对 MASLD 影响不不明确
• 增加低血糖风险，需谨慎调整剂量

降糖药物对 MASLD 的益处

SGLT2 抑制剂

• 降低血糖，改善心血管和肾脏预后
• 多数可改善肝脂肪变性和血浆肝酶，但卡格列净无效果
• 对肝纤维化的直接作用证据不足
• 降低肝脏硬度进展、MALO、MACE、CKD 和肝外癌症风险
• 肝硬化患者无肝毒性证据，但长期安全性和有效性未研究

过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂

• 促进脂肪摄取和储存，预防胰岛素抵抗 -吡格列酮可促进 MASH 缓解和肝纤维化改善
• 存在安全问题，部分国家已撤市
• 肝功能保存的肝硬化患者可用，失代偿期患者避免使用

GLP1 受体激动剂

• 改善血糖控制，促进体重减轻
• 肝脏作用间接，可降低肝葡萄糖生成、增加胰岛素敏感性、减少脂肪生成
• 司美格鲁肽对 MASH 缓解和肝纤维化改善效果显著
• 胃肠道不良反应常见
• 肝硬化患者优先使用，需监测营养状况
• 降低 MALO 风险

双重和三重激动剂

• 增强单一 GLP1 - RA 的效果
• 替尔泊肽可降低 MASH 生物标志物、肝脏脂肪含量，减少 MACE
• 考他度肽可改善脂质谱、肝酶等
• 其他双重和三重激动剂也有积极效果

MASH 特异性治疗

• Resmetiroom 是口服甲状腺激素受体 β 激动剂
• 适用于 MASH 和纤维化 F2 - F3 期患者，包括糖尿病患者
• 对血糖无不良影响，可安全用于 T2D 患者

根据 MASLD 严重程度调整降糖治疗

• 低纤维化 MASH 风险：基于标准治疗，考虑心血管 - 肾脏和体重状况
• 中 - 高纤维化 MASH 风险和代偿性肝硬化：使用 GLP - 1 - RA 或双重 GIP - GLP - 1 - RA；有禁忌或不耐受时，可选择 SGLT2is 或吡格列酮

肝脏状态对减肥或代谢手术的影响

手术建议

• BMI ≥ 35 kg/m² 且合并 T2D 和 MASH 患者应考虑手术
• BMI 30 - 35 kg/m² 患者可考虑手术
• 手术可长期减少肝纤维化，改善 MASH 临床事件
• 门静脉高压患者需严格评估，有临床显著门静脉高压的肝硬化硬化患者禁忌手术

手术效果

• 组织学益处：减少或逆转脂肪变性和 MASH，与体重减轻相关
• 代谢和临床益处：改善心血管代谢结局，降低死亡率和 MACE 风险

手术方式影响

• 胃旁路和袖状胃切除术优于胃束带术
• 胃旁路和袖状胃切除术在改善 MASLD 方面效果存在争议
• 内镜袖状胃成形术有前景，但需更多研究证实

肝硬化患者手术

• 代偿性肝硬化患者可考虑手术，需评估风险 - 效益比
• 失代偿性肝硬化或明显门静脉高压患者禁忌手术

结论与未来方向

• 定期评估 T2D 患者肝脏状态，调整降糖治疗
• 引入 GLP1 - RA 或 GIP/ 胰高血糖素/GLP - 1 RA 降低纤维化 MASH 风险
• SGLT2is 可降低肝脏并发症风险
• 肥胖和纤维化 MASH 患者可考虑手术
• 优化糖尿病/初级保健和肝病科的转诊途径
• 研究药物协同作用、手术与肠促胰岛素治疗的联合应用
• 开展前瞻性研究，评估治疗对肝脏和心血管事件及总体死亡率的影响